提要:如何平衡新医疗技术的发展与风险,对各国的细胞治疗监管都是难题。

《财经》 记者 辛颖 实习生 朱贺 /文 王小/编辑

2019年9月25日,著名科学期刊英国《自然》连发两篇文章,直指日本干细胞治疗的潜在风险,认为这与日本宽松的细胞疗法监管政策不无关系。

早在5月,《自然》也曾质疑过中国放宽细胞治疗监管口径的一项计划,而这次他们探访了已经采用相似监管模式5年的日本。

不同于欧、美等国完全由药品监管部门负责,2014年,日本通过了两项规范干细胞诊所的法案,意味着细胞治疗既可以在药监部门按照药品申报,同时也允许医疗机构将其作为一项医疗技术在临床应用。

包括干细胞在内的细胞治疗,是指将人体细胞,经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。被称为“万用细胞”的干细胞,因具备再生各种组织器官的潜在功能,几乎给各个领域的疾病带来新突破。

此后五年,日本的再生医学得到快速发展,始终处于亚洲领先地位。据《自然》报道约有3700种治疗方法获得批准,从北海道到冲绳,数百家诊所可以从患者皮肤中提取干细胞进行注射,用于治疗心脏病等疾病。

此时,中国正经历着细胞治疗的野蛮生长,直到细胞治疗引发“魏则西死亡事件”,监管层急踩刹车,行业顿时陷入停滞。

这一新技术的风险不容忽视。上述文章的作者大卫·希拉诺斯基(David Cyranoski)指出,自由监管政策为研究人员和企业提供了捷径,然而患者要为此付出代价,不得不面临健康风险。

不过,就此止步,不利于推动新技术。业内认为,细胞治疗要健康发展,还需监管助力。

中国政府考虑参照日本的“双轨制”监管模式,2017年重启对细胞治疗的药品监管之后,制药企业成为细胞治疗的推动主力,2019年3月,国家卫健委发布细胞治疗管理办法的征求意见稿,被视为解禁医疗机构细胞治疗的信号。

在过去的半年中,中国围绕细胞治疗“双轨制”监管的研讨会频繁举办,倾向也各不相同。一位不愿具名的业内人士向《财经》记者介绍,虽然国家卫健委没有直接举办相关行业会议,但也一直广泛收集业内声音,谨慎推进规则的制定。

如何平衡新医疗技术的发展与风险,对全球细胞治疗的监管是一道需要谨慎思索的难题。

创新的双刃剑

在一家位于东京前沿时尚区的细胞治疗诊所,常有慕名而来的中国游客接受干细胞注射。

这一项听上去高大上的技术,在接受治疗的人眼中一点也不复杂。这家日本诊所的典型疗法是,取下求医者耳后一块皮肤做活检,从这块耳内脂肪组织中提取干细胞进行繁殖,然后通过静脉注射进体内,修复受损组织。

中国游客是赴日医疗群体的主力军。2016年,日本医疗签证签发数量的87.9%是中国人。赴日医疗在中国火热,既是因为其在传统疗法体现出的高水准,也是因为其对创新有着更好的可及性。

日本对药品采取了开放包容的态度,甚至不乏与欧美同步上市甚至优先上市的新药,如全球首个通过免疫疗法治疗癌症的PD1药物Opdivo,就是率先在日本获批,五个月后,才在美国获批上市。

这种开放的态度也体现在细胞治疗领域。2012年,京都大学干细胞生物学家山中伸弥获得诺贝尔生理学或医学奖,不但给同行一针强心剂,连首相安倍晋三都承诺未来十年向该领域投资约73亿元人民币,同时建议放宽监管。

2014年,日本政府颁布了两项法案,将干细胞等再生医学疗法的推广送上了快速通道。一项是《再生医学安全法案》,规定医院和诊所无需通过常规试验证明药物疗效,只需证明自己具备官方认证的细胞处理设施,然后向独立审查委员会递交申请,就可以开展细胞疗法。

第二项是《药品和医疗器械法》,应允具体疗法获得特定批准的公司,可以在日本推广、销售其治疗方案,所需费用由公共保险体系承担。

“HeartSheet”获得了特定批准,这是一种用于治疗慢性心脏病的细胞疗法。《自然》报道援引该技术的联合创始人之一的说法是,有七人参加试验,其中五人的心脏状况并没有恶化,由此认定该疗法有效。而且,该试验没有设置对照。该公司可在长达7年的时间里推广该疗法。

临床试验规模如此之小,引起了学界关注。国际干细胞研究协会在2016年的一份报告中称,只经小规模试验就批准上市,可能会减缓对治疗方法的严格评估,并“削弱人们对该领域科学标准的信心”。

在日本政府的激励下,涌现出很多同细胞治疗诊所。而大部分患者认为,这些经由政府批准的诊所,提供的细胞治疗应是安全可行的。

大卫·希拉诺斯基在其文章中指出,日本目前至少有4起不良事件的报告,其中1例死亡。

《自然》杂志另一篇题为《一场没有赢家的干细胞竞赛》的社论指出,在日本大多数商业上可用的干细胞疗法并没有通过随机、对照、双盲临床试验。作为全球性标准试验,这种试验是能证明干预措施安全有效,也是进行医疗监管的重要基础。

“再生”的诱惑

除了治疗重大疾病,越来越多人相信,干细胞不仅“救命”,还能“续命”。 细胞治疗的超速发展并非日本独有。从墨西哥到乌克兰,从印度到澳大利亚,干细胞疗法风靡全球。

2018年,四位中国富豪在中介公司的组织下,以一针近60万元的价格,远赴乌克兰接受“胚胎干细胞治疗”,并接受了声称可修复皮肤问题的“干细胞特色面部美容”。这趟“回春之行”的代价是400万元。

干细胞的“再生”魔力让人难以抗拒,不仅是患者,一些医疗从业者也深陷其中。

《财经》记者查询美国临床试验数据库(clinicaltrials.gov)和世界卫生组织临床试验登记平台显示,全球干细胞临床研究已经超过6000项。截至2019年2月底,美国开展的干细胞临床研究超过2800项,数量远超过其他国家和地区。

临床试验数量最多的美国,监管力度相对更为严格。

美国食品药和品监督管理局(FDA)对干细胞产品采取了分级分类管理模式。FDA负责保证生物制品的安全、纯度、效力和有效性,另一方面干细胞临床试验、干细胞治疗、干细胞产品生产、销售等环节均由FDA下属的生物制品评估与研究中心负责监管。

同创新药一样,FDA审批干细胞临床治疗方案,要求其安全和有效性等必须有足够的科学依据做支持。

这无法阻止“再生”的狂热,未经批准的干细胞治疗案例在美国也层出不穷。著名期刊《细胞:干细胞》于2016年6月发布的研究显示,美国至少有351家企业参与未经获批的“干细胞治疗”项目,多达570家医疗诊所提供这类治疗。

为此付出代价的,依旧是患者。2018年12月20日,FDA发布12名患者在接受据称是脐带血干细胞的注射后病情严重,之后,FDA向生产该脐带血产品的加州公司Genetech发出警告。

乱象迭生,FDA选择收紧管制。2019年4月3日,FDA发布公告,重申“干细胞治疗应用需要接受FDA监管”,并向20家具有高风险的提供干细胞注射治疗的医院和企业发出警告信。

有外媒报道,美国佛罗里达州一家名为U.S Stem Cell的诊所,采用未经许可的干细胞治疗方法,导致4名患者失明,FDA将该诊所告上法庭,称其公开违反法律,制造未经批准的实验性药物,危害患者。2019年6月,联邦法院判决FDA胜诉,认为FDA有权规范使用病人脂肪来制造干细胞治疗的方法,同时有权下令该诊所停止这一治疗程序。

高风险会引起强监管。自从“魏则西事件”之后,中国的细胞治疗被“一刀切”,只能进行免费的临床试验,而不能作为收费的治疗方案。目前,中国尚未有公开可查询的医疗机构公布其细胞治疗临床试验中的不良反应数据。

不过,这一研究仍如磁石一般吸引了中国的研究者。据美国临床试验数据库和世界卫生组织临床试验登记平台数据,到2019年2月底,中国已开展了500项干细胞临床研究,仅次于美国和欧盟。

一位业内人士告诉《财经》记者,在美国排队参与细胞疗法的临床试验可能需要一年多,但在中国可能当下就有可参与的项目。

双轨制的摇摆

虽然被禁止用于临床治疗,但细胞治疗的无限前景,吸引着全世界的患者、医院、药企、资本在中国市场的投入,细胞治疗的监管思路也几经变化。

2018年9月,瑞士病人托马斯在西安交通大学第二附属医院就难治复发多发性骨髓瘤采用免疫细胞治疗。今年4月,《南京晨报》报道美国加利福尼亚州一位患者被诊断为多发性骨髓瘤,在2017年6月在江苏省人民医院参加了CAR-T细胞免疫治疗法Ⅰ期临床试验,至今三年效果显著。

酝酿许久的中国细胞疗法产业正准备再次走向台前。

2017年12月,原国家食药监总局发文,明确细胞和基因治疗产品可按药品申报上市。这既为细胞治疗用于临床打开了通路,也一度被视为细胞治疗将转入药品监管轨道的信号。随后,南京传奇等企业的细胞治疗产品获批临床试验。截至2018年底,国家药监局已经受理41个细胞治疗产品的临床试验申请。

按2019年3月国家卫健委发布的征求意见稿,医院或研究机构的体细胞研究采取备案管理,并允许临床证明安全有效的细胞治疗项目转化应用。在医院等机构的细胞治疗转化应用,为目录管理;而由企业主导研发的产品,则按药品管理。

“征求意见稿的规定很严谨,落实了主体责任在医院,具有很强的可执行性,有资质的主体是有限的,通过资质审核,可以从根本上避免过去的乱象,能对细胞免疫治疗起到积极推动作用。” 北京大学医学部免疫学系副主任王月丹对《财经》记者说。

国际干细胞研究学会(ISSCR)却不这么认为,5月致函国家药品监督管理局,敦促中国取消允许部分医院自行向患者销售细胞治疗的草案。

国内的研究者更迫切希望监管破壁。征求意见稿明确指出,获得批准的、有资质的医疗机构对细胞治疗项目首先进行临床试验研究,临床试验结果经专家论证后,有明确成效的细胞治疗才有可能被允许临床应用和收费。

郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任张毅对《财经》记者称,“患者的安全由此得到保障,而如何保证这种成效的稳定和持续,需要依靠监管部门制定具体细则。”

国内对“双轨制”监管的争议,主要在于研发者面临着不同的“临床应用”标准。之前,此类问题较为明显,各研究机构水平参差不齐,细胞产品质量难免鱼目混珠,甚至存在以各种名目滥收费的情况。

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